La rue de Lyon est située dans le quartier des Quinze-Vingts du 12e arrondissement de Paris.
Elle débute place des Combattants-en-Afrique-du-Nord, située au carrefour qu'elle forme avec le boulevard Diderot, devant la gare de Lyon dont elle tire son nom, et se dirige vers la place de la Bastille en longeant l’opéra Bastille, après avoir croisé notamment l’avenue Ledru-Rollin et avoir été rejointe par l'avenue Daumesnil.
Cette rue prend son nom actuel en référence à la gare de Lyon.
La ville s'engage auprès de la compagnie du chemin de fer de Paris à Lyon à faire établir à ses frais les abords de l'embarcadère de Lyon si celui-ci est établi boulevard Mazas (actuel boulevard Diderot), dont la création a été ordonnée en 1845.
Le , une ordonnance royale décide donc d'ouvrir une rue entre la place de la Bastille et la nouvelle gare. Cette rue prend dès l'origine son nom actuel. Sa création entraine la suppression de la rue Treilhard.
Le 13 avril 1918, durant la première Guerre mondiale, un obus lancé par la Grosse Bertha explose au no 15 rue de Lyon.
La rue de Lyon est citée dans la chanson Ça c'est de la bagnole, chantée par Georgius.
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