2010年のNFLは2010年9月9日にNFL91回目のレギュラーシーズンが開幕し、2011年2月6日にテキサス州アーリントンで開催され、ワイルドカードから勝ち上がったグリーンベイ・パッカーズがピッツバーグ・スティーラーズを下した第45回スーパーボウルでシーズンが終了した。この年は、労使協定更新交渉が不調に終わり、17年ぶりにサラリーキャップなしでリーグが行われた。
2010年4月22日-24日にニューヨークのラジオシティ・ミュージックホールでドラフトが行われ、7巡255名が指名された。全体1位でサム・ブラッドフォードがセントルイス・ラムズに指名された。
2010年のレギュラーシーズンは9月9日、前年スーパーボウル優勝チーム・ニューオーリンズ・セインツが本拠地・ルイジアナ・スーパードームでミネソタ・バイキングスを14-9で破った試合で開幕し、翌年1月2日に全17週の日程を終了した。
日程はNFLの規則によって組まれ、各チームは同地区のチームと各2試合(ホーム&アウェイ、計6試合)、カンファレンス内の他地区1地区と総当たり各1試合(計4試合)、カンファレンス外1地区と総当たり各1試合(計4試合)、カンファレンス内で前述以外の地区の前年シーズン同順位チームと各1試合(計2試合)、計16試合を行った。
2010年の地区外との対戦ルールは以下のようである。
カンファレンス内
カンファレンス外
2009年シーズンまではオーバータイムで先に点を取ったほうが勝利であったが、コイントスの結果、先に攻撃権を得たチームの勝率が過去15年で6割弱と高く、公平なルールではないという意見が兼ねてから多くあった。そこで、一度負けると敗退となるプレイオフについてはより公平を期すため、このシーズンから新ルールが採用された。
新ルールは以下のようなものである。
2010年シーズンのプレイオフはオーバータイムタイムの試合が無く、翌2011年シーズンのシーズンのワイルドカードプレイオフのデンバー・ブロンコス対ピッツバーグ・スティーラーズ戦で初適用された。この試合はコイントス後のキックオフがタッチバックとなり、自陣20ヤードからの攻撃となったブロンコスの最初のプレーで、QBティム・ティーボウからWRデマリアス・トーマスへの80ヤードタッチダウンパスが通り、サドンデス決着となった。
詳細は「2011年のプロボウル」を参照
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